Beta-talassemia, nuova sfida per la terapia genica: parte la sperimentazione multicentrica

Una nuova speranza si apre per i pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente. Fondazione Telethon e l'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, promotori della sperimentazione insieme all'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, hanno avviato uno studio clinico multicentrico di fase IIb basato su un protocollo di terapia genica ottimizzato sviluppato dall'Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget). La sperimentazione punta a verificare la sicurezza e l'efficacia di una versione migliorata dell'approccio già sperimentato negli anni scorsi, con l'obiettivo di ampliare le possibilità di cura per chi è costretto a sottoporsi a trasfusioni periodiche per tutta la vita.

La beta-talassemia è una malattia genetica ereditaria del sangue provocata dalla ridotta o assente produzione delle catene beta dell'emoglobina, la proteina che trasporta l'ossigeno ai tessuti. Nelle forme trasfusione-dipendenti i pazienti devono ricevere trasfusioni regolari e seguire terapie costanti per contrastare l'accumulo di ferro nell'organismo. Sebbene indispensabili per la sopravvivenza, le trasfusioni possono infatti provocare, nel tempo, danni a diversi organi proprio a causa del sovraccarico di ferro, incidendo in modo significativo sulla qualità della vita.

Oggi l'unica terapia curativa consolidata è rappresentata dal trapianto di cellule staminali emopoietiche provenienti da un donatore compatibile, una possibilità riservata però soltanto a una parte dei pazienti e non priva di rischi. Da poco è inoltre disponibile anche in Italia, per specifiche categorie di malati, una terapia basata sull'editing genetico delle cellule staminali ematopoietiche. Il nuovo studio si inserisce quindi in un contesto nel quale esistono già alcune terapie avanzate, ma con limitazioni legate all'età dei pazienti, alle caratteristiche genetiche o alla concreta disponibilità del trattamento.

Il protocollo rappresenta l'evoluzione dello studio pilota avviato nel 2015 da Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele, nel quale le cellule staminali emopoietiche prelevate dai pazienti venivano corrette attraverso un vettore lentivirale. Quella sperimentazione aveva consentito ad alcuni pazienti di ridurre sensibilmente il fabbisogno trasfusionale e, in alcuni casi, di raggiungere una duratura indipendenza dalle trasfusioni.

Partendo da quei risultati, i ricercatori dell'SR-Tiget hanno perfezionato il processo di preparazione delle cellule, riducendo il tempo di coltura e aumentando l'efficienza della correzione genetica. L'obiettivo è ottenere un numero maggiore di cellule corrette capaci di attecchire stabilmente nel midollo osseo e produrre nel tempo quantità adeguate di emoglobina funzionale.

Il nuovo studio, denominato BTHAL-FT007-01, sarà condotto presso l'Ospedale San Raffaele di Milano e l'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, struttura che aveva già coordinato il protocollo basato sul gene editing. Complessivamente saranno coinvolti nove pazienti tra i 3 e i 35 anni. In una prima fase il trattamento sarà riservato a tre pazienti adulti; successivamente, dopo una valutazione indipendente dei dati di sicurezza ed efficacia, la sperimentazione sarà estesa ad altri sei partecipanti, comprendendo anche bambini e adolescenti.

Le cellule staminali saranno raccolte nei due centri clinici coinvolti, mentre il farmaco sperimentale verrà prodotto in maniera centralizzata presso l'Officina Farmaceutica del Bambino Gesù dedicata alle terapie avanzate. La realizzazione del prodotto in ambito accademico costituisce uno degli aspetti distintivi del progetto ed è il risultato della collaborazione tra Fondazione Telethon, il Process Development Lab dell'SR-Tiget e l'Officina Farmaceutica dell'ospedale romano, sostenuta anche dai finanziamenti del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza nell'ambito dell'RNA & Gene Therapy National Research Center.

Tra gli obiettivi principali dello studio vi è la verifica della capacità della terapia di garantire l'indipendenza trasfusionale, cioè l'assenza della necessità di trasfusioni per almeno dodici mesi consecutivi dopo l'infusione delle cellule corrette. Saranno inoltre valutati la sicurezza del trattamento, il livello di attecchimento delle cellule geneticamente corrette, la riduzione del sovraccarico di ferro e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie. I partecipanti saranno seguiti per due anni dopo il trattamento e successivamente inseriti in un programma di follow-up a lungo termine che consentirà di monitorare efficacia e sicurezza della terapia fino a quindici anni dall'infusione.

«Dietro ogni studio clinico c'è sempre un lungo lavoro di ricerca», spiega Giuliana Ferrari, responsabile dell'Unità di Trasferimento Genico in Cellule Staminali dell'SR-Tiget e ordinaria di Biologia molecolare all'Università Vita-Salute San Raffaele. «Abbiamo lavorato per superare uno dei limiti osservati negli studi precedenti, cioè la percentuale e la qualità delle cellule corrette geneticamente in grado di attecchire stabilmente. Ridurre il tempo di coltura delle cellule staminali ematopoietiche permette di preservarne meglio le proprietà essenziali, mentre l'introduzione di specifici potenziatori della trasduzione aumenta l'efficienza del trasferimento del gene terapeutico. I risultati ottenuti finora ci fanno guardare con fiducia al potenziale di questo nuovo approccio».

Sulla stessa linea Alessandro Aiuti, vice-direttore dell'SR-Tiget, responsabile dell'Unità Clinica di Immunoematologia Pediatrica dell'Ospedale San Raffaele e principal investigator dello studio: «Lo studio pilota ha dimostrato che la terapia genica può offrire un beneficio duraturo ai pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente, ma ha anche evidenziato come questo beneficio dipenda dalla capacità delle cellule corrette di attecchire stabilmente nel midollo osseo. Il nuovo protocollo nasce proprio per affrontare questa sfida, aumentando il numero di cellule corrette che contribuiscono alla produzione di emoglobina e migliorando così le probabilità di raggiungere l'indipendenza dalle trasfusioni, mantenendo il favorevole profilo di sicurezza osservato finora».

Per Franco Locatelli, direttore dell'Area Clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e principal investigator dello studio presso la struttura romana, «è importante continuare a sviluppare nuove opzioni terapeutiche per pazienti che oggi potrebbero non avere accesso ad approcci potenzialmente curativi. Questo studio potrà offrire una futura, ulteriore opportunità terapeutica anche a chi non può beneficiare delle altre strategie innovative. Inoltre, sviluppare e produrre queste terapie in ambito accademico rappresenta un elemento fondamentale per favorire sostenibilità e accessibilità delle cure avanzate».